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Farmacologia: mecanismo de bloqueio dos canais de sódio por anestésicos locais, antiarrítmicos e anticonvulsivantes

Anestésicos locais, antiarrítmicos e anticonvulsivantes incluem compostos carregados e eletroneutros que bloqueiam os canais de sódio dependentes de voltagem.

Estudos anteriores revelaram um local de ligação ao medicamento comum dentro do poro, mas os detalhes sobre os locais de ligação e mecanismo de bloqueio permanecem não completamente conhecidos.

Neste artigo "Mechanism of sodium channel block by local anesthetics, antiarrhythmics, and anticonvulsants" de Denis B. Tikhonov e Boris S. Zhorovc (2017) foi usada uma estrutura de raios X de um canal de sódio procariótico, NavMs, para modelar um canal eucariótico e ligar os ligantes representativos. Estes incluem lidocaína, QX-314, cocaína, quinidina, lamotrigina, carbamazepina (CMZ), fenitoína, lacosamida, sipatrigina e bisfenol A.

Farmacologia: mecanismo de bloqueio dos canais de sódio por anestésicos locais, antiarrítmicos e anticonvulsivantes

Com efeito, os cálculos preliminares demonstraram que um íon sódio perto do filtro de seletividade atrai a CMZ eletroneutra, mas repele a lidocaína catiónica. Portanto, ancorou-se ainda mais drogas eletroneutras e catiónicas com e sem íons sódio, respetivamente.

Nos modelos propostos neste artigo, todas as drogas interagiram com uma fenilalanina na hélice IVS6. Drogas eletroneutras prendem um íon de sódio na proximidade do filtro de seletividade, e esse mesmo local atrai o grupo carregado de ligantes catiónicos. Nesta posição, mesmo pequenas drogas podem bloquear a via de permeação por um mecanismo eletrostático ou estérico. Por outras palavras, este estudo propos um farmacóforo comum para essas diversas drogas, que incluísse uma porção catiónica e uma porção aromática, que geralmente estão ligadas por quatro ligações.

 

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